众所周知，心力衰竭（hf）是多种心血管疾病的终末阶段，其发病率逐年上升，严重威胁着患者日子质量，心衰医治也成为一个巨大的临床挑战。心衰的患者就像轿车发动机呈现毛病，无法将燃油转换为足够的动力，即将抛锚荒野……那么，假如给这辆轿车及时修理补给，缓解“饥饿”，能否让它重获动力、恢复功用？

“大胃王+杂食家”：正常心脏的心肌能量代谢及调理

心脏是人体首要耗能器官之一，每天搏动约10万次，将8千升左右的血液泵到全身遍地，能够消耗35kg能量物质atp（三磷酸腺苷）。因而，足够的能量供给是维持心脏自身需求与泵血功用的正常保证。然而心脏对能量的储藏有限，必须源源不断地将“原材料”（能量底物）分化代谢为atp，才干满足心脏的能量需求。假如能量代谢发生紊乱，atp生成缺乏，心脏便会呈现功用妨碍。

心脏像是一个“杂食者”，能够使用多种能量底物，包含脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸，其间，脂肪酸优先使用，供给心肌所需能量的60%~90%，其次为葡萄糖。atp是心肌安排唯一能够直接使用的能量方式，正常心肌使用的atp有95%以上来自线粒体的氧化磷酸化，少部分来自糖酵解。（图1）

图1 健康心脏的能量底物来历

心肌细胞的能量代谢进程受精密调控，首要包含三个环节：底物使用（心肌细胞从血液中吸取脂肪酸、葡萄糖等底物进入代谢进程）、氧化磷酸化（线粒体呼吸链反应发生atp）、atp的转移和使用（atp经过肌酸激酶能量往返机制供给能量）。该进程中的任一环节发生细微改动，就可能对心肌能量水平发生大的影响。（图2）

图2 参加心脏能量代谢的途径

“难兄难弟”：心肌能量代谢反常与心衰的发生、开展

2004年，van　bilsen提出能量“代谢重构”的概念，即衰竭的心脏能量代谢途径发生改动，导致心肌结构和功用发生反常。

心衰时的首要病理生理改动是心肌重构和心肌纤维化。一系列杂乱的分子和细胞机制引起心肌重构，表现为心肌分量、心室容量的添加和心室形状的改动，使单位分量的心肌毛细血管数目削减，氧的弥散间距增大，导致心肌缺氧。心肌能量代谢随之发生改变，衰竭心肌对葡萄糖的使用添加、而对脂肪酸的使用削减，呈现出“胚胎型代谢形式”的特色。此外，变老心肌细胞线粒体的形状反常、数量削减、体积变小和氧化功用减退。因而，变老的心肌细胞发生atp显着削减，且无氧糖酵解供能途径添加，乳酸堆积，导致心肌细胞酸中毒损害，加重重构和纤维化。再者，体外试验发现，衰竭心肌中atp酶的活性约下降20％～30％，导致心肌细胞中atp使用妨碍，心肌缩短及舒张力削弱。

近年来，越来越多的证据标明，心肌能量代谢妨碍不仅是心衰前期缩短力下降的机制之一，也是今后心肌纤维化，心肌细胞数量削减的重要因素。老年患者常兼并糖尿病、高血压、缺血性心脏病、瓣膜病、心律失常，乃至贫血、缓慢阻塞性肺疾病、缓慢肾脏疾病等疾病，从多方面影响了心肌能量代谢。心肌细胞能量代谢紊乱引起心肌重构，终究演变为心衰。

心衰时，心肌细胞能量代谢的底物以葡萄糖为主、脂肪酸为辅，而糖尿病患者胰岛素相对或许肯定缺乏，心肌细胞不得不做出适应性改动，葡萄糖氧化下降、脂肪酸吸取及氧化添加，加重心肌细胞酸中毒及心肌损害，导致心肌缩短才能削弱，心脏失代偿。（图3）高血压患者心肌能量需求添加，而缺血性心脏病（如心肌梗死）因为氧供给缺乏，心脏能效下降，atp组成削减，无氧糖酵解水平上升，造成心肌安排酸中毒，进一步对心肌发生不可逆的危害，诱发缓慢心衰发生。

瓣膜疾病引起的心腔扩大或心室壁增厚导致单位心肌毛细血管削减、单位心肌氧供削减，呈现心肌能量代谢妨碍，导致左室重构、加重心肌损害，因而适当份额的瓣膜病患者终究开展成心衰。心肌能量代谢紊乱及心肌代谢底物改动导致心肌失掉电生理平衡，然后更易呈现心律失常。研讨显现，心房肌细胞atp水平与房颤继续时间呈反比。

图3 nyha ⅲ、ⅳ级心力衰竭患者与年龄匹配的正常对照组的心肌脂肪酸和碳水化合物氧化代谢状况

缓解“饥饿”：心肌能量代谢反常的潜在医治靶点

近年来，心衰的医治理念也在转变，由传统的改进血流动力学、按捺神经内分泌过度激活，逐渐注重心肌能量代谢疗法，经过调理心脏的能量代谢，使心肌细胞获得更多的能量物质，缓解心脏的“饥饿”状况，改进衰竭心肌的功用。

战略1：调理能量底物。底物改变是心衰能量代谢紊乱最具代表性的表现，经过调理底物构成比，可有效使用有限的氧，发生更多能量，改进心肌供能。一方面能够按捺脂肪酸的吸取和氧化，下降血清游离脂肪酸水平。如哌克昔林可特异性削减心肌脂肪酸的吸取，进步心肌磷酸肌酸pcr/atp比值，改进心衰症状；曲美他嗪经过选择性削减脂肪酸氧化，促进葡萄糖代谢，使atp组成添加。卡维地洛可阻断β3肾上腺素受体，添加游离脂肪酸氧化，改进代谢重构。另一方面能够促进心肌葡萄糖代谢。左卡尼汀经过下降线粒体内乙酰coa/coa的比值，进步pdh的活性来促进糖的氧化。丙酮酸脱氢酶复合体（pdh）激酶按捺剂二氯乙酸（dca）经过按捺pdh激酶，进步pdh的活性和促进葡萄糖氧化，使atp生成添加。

战略2：添加atp组成。经过直接刺激心肌细胞氧化磷酸化，添加atp组成，改进心肌能量供给。pcg-1有上调氧化磷酸化酶的效果，辅酶q10经过改进电子传递及氧化磷酸化进程也可添加机体atp组成。外源性补充底物磷酸肌酸，也可促进atp转化的速率。

战略3：调理心肌线粒体功用。按捺线粒体氧化应激是心衰能量代谢医治的另一个靶点。抗氧化剂mitoq、ss-31肽、辅酶q可减轻心肌线粒体的氧化应激损害。线粒体割裂按捺剂mdivi-1可按捺心衰心肌细胞线粒体的自噬效果，减轻心肌损害。

战略4：调理能量代谢信号分子。非诺贝特经过激活过氧化物酶增殖激活受体α（pparα），可促进脂肪酸氧化；小g蛋白如阿托伐他汀以及pparγ激动剂如罗格列酮可下降血游离脂肪酸浓度。此外，针对雌激素相关受体（errα）、线粒体调控因子（pgc-1α）等信号分子的调理，也可能是潜在的干预靶点。

异军突起：sglt2i对心肌能量代谢的影响及在心衰医治中的效果

钠-葡萄糖共转运蛋白2按捺剂（sglt2i）是一类新型口服降糖药，其经过按捺钠-葡萄糖共转运蛋白2（sglt2）而下降肾糖阈，促进尿葡萄糖分泌，进而到达下降血液循环中葡萄糖水平的效果。近年随着该类药物临床试验的成果公布，sglt2i除下降血糖外，显现出显着的心脏和肾脏保护效果，sglt2i已逐渐从糖尿病范畴用药成为心衰范畴的一线用药。

在心肌能量代谢调理方面，sglt2i显现出异军突起的优势（图4）。首要，该类药物经过渗透性利尿效果，能够减轻心脏前后负荷，轻度下降血压，直接削减了心肌工作氧耗。其次，利尿后的血液浓缩促进红细胞压积上升，为心肌细胞供给更多氧分和代谢底物。加之排糖促进脂肪分化、刺激胰高血糖素发生，这些代谢改变促进了生酮效果，为心肌细胞供给了更多高效率的产能底物，添加线粒体内atp的生成和储藏，改进心脏能量代谢。第三，sglt-2按捺剂还可直接或经过上述两种机制间接按捺心肌细胞的纤维化，推迟或改进心脏重构，发挥全面的心肌保护效果，完成继续的心脏获益。

图4 sglt2i改进心肌代谢。

近年来，一系列大型临床随机对照研讨（恩格列净empa-reg outcome研讨、卡格列净canvas研讨、credence研讨、达格列净declare-timi　58研讨）证明了sglt-2按捺剂在心血管和肾脏硬结尾事情上获益。在t2dm患者中，sglt2i可明显下降患者因心衰住院的危险、还可预防肾功用不全等不良预后事情；一项纳入了empa-reg outcome、canvas和declare-timi 58研讨的荟萃剖析显现，在兼并ascvd的t2dm患者中，sglt2i能削减11%的首要心血管不良事情（hr　0.89，95%ci 0.83-0.96，p=0.0014）；此外，sglt2i能下降t2dm患者23%的心血管逝世或因心力衰竭住院的危险（hr 0.77，95%ci 0.71-0.84，p下降t2dm患者45%的肾脏疾病进展危险（hr 0.55，95%ci 0.48–0.64，p

特别值得一提的是，达格列净dapa-hf研讨以及恩格列净emperor-reduced研讨还证明，不管是否兼并糖尿病，hfref心衰患者在标准医治基础上加用sglt2i，可进一步明显下降心血管逝世或心衰恶化危险。一项荟萃剖析显现，在无糖尿病的心衰患者中，与未承受sglt2i医治的患者比较，承受sglt2i医治的心衰患者的全因逝世危险下降了13%（汇总hr　0.87，95%ci 0.77–0.98；p=0.018），心血管逝世危险下降了14%（汇总hr　0.86，95%ci 0.76–0.98；p=0.027）。sglt2i医治还将心血管逝世或心衰首次住院的复合结尾危险相对下降了26%（汇总hr　0.74，95%ci 0.68–0.82；p

最近更新的2019年我国缓慢心力衰竭底层诊疗攻略以及2020年底层心血管病归纳管理实践攻略，2020年ccs/chfs版心力衰竭攻略中，以及2021年acc优化心衰管理专家共识决议计划路径均对sglt2i进行大力引荐。在lvef≤40%的轻中度心衰（兼并或不兼并2型糖尿病），引荐使用sglt-2按捺剂（如达格列净）以缓解心衰症状，改进日子质量并下降住院与心血管逝世危险（强烈建议，高质量证据）。

作为新式的心衰医治方案，心肌能量代谢疗法带来了广阔的远景，有更多方向有待发现，有潜力为心衰医治带来进一步的新打破。sglt2i如达格列净兼顾一级预防和二级预防，削减住院、添加生计、改进症状，能够完成更大的打破性获益，为改进心衰预后供给了新选择。

来历

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