靶向bcr-abl1的atp竞赛性酪氨酸激酶抑制剂（tki）是医治费城染色体（ph）+ 缓慢髓系白血病（cml）的首要药物。尽管tki现已极大改进了cml患者的整体生计，但仍有很多患者会呈现医治失败，且医治线数越多，预后越差。现在一线和二线cml医治计划有清晰的攻略推荐，可是，不管nccn攻略、eln攻略仍是我国攻略，对三线及以上cml医治尚无清晰的标准计划和辅导准则。三线tki的挑选取决于患者的合并症、既往不良事情（ae）、骤变特征、药物相互效果和依从性，但医治挑选却相对有限。因此，对两种以上tki耐药/不耐受的cml患者仍存在很大的未满意需求。

本文为我们盘点了后线cml的现有和在研药物，展望未来或许的医治方向。

三线cml医治现状

耐药：一线伊马替尼医治5年时因耐药转化二线药物的份额为15%-20%[1]，二线医治的耐药率更高，60%-70%患者在医治两年时不能到达首要分子学缓解（mmr）和完全细胞遗传学缓解（ccyr）[2]。许多cml患者有较高的疾病发展危险，且序贯运用的tki越多，结局越差。

不耐受：由于脱靶效应，当时tki存在长时间毒性，承受≥2种tki医治的患者存在较高的不耐受危险。

骤变：序贯运用tki可导致耐药骤变的呈现，其中t315i骤变会导致对除普纳替尼外的一切现有tki耐药。在二线医治中，t315i骤变的整体发生率为2-14%，占二线bcr-abl1一切骤变的9-53%[3]。

医治挑选：在对二线医治不耐受和耐药的病例中，缺少良好获益的医治挑选。现在国际上常用的三线疗法包含普纳替尼（第三代tki，未在我国上市）和高三尖杉酯碱（蛋白质翻译抑制剂，诱导荷瘤细胞bcr-abl1凋亡）。依据eln 2020主张，关于无明显心血管危险要素且对2代tki耐药且无特定骤变的患者，普纳替尼优于代替2代tki。异基因造血干细胞移植（allo-sct）是对几乎全部tki耐药/不耐受患者的一种挑选。如果在确诊的第一年内进行，allo-sct后的5年生计率为70%，一年以上则为60%。

攻略：由于缺少充沛数据，攻略中关于三线及以上医治的推荐也并不清晰。尽管各攻略都主张了二线患者应转化三线医治的机遇（例如二线6个月或12个月 bcr-abl1is>10%），但这类主张的临床获益并没有被确证。攻略没有清晰规定三线及以上医治的里程碑，但一般以为bcr-abl1is>1%或未达ccyr代表了医治反响欠安，疾病发展危险较大。

2代tki用于三线医治：相关的研讨首要为病例数较少的陈述，显示长时间结局较差。

3代tki用于三线医治：国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线医治，其中心研讨的效果和安全性见表1。

表1. 泊舒替尼和普纳替尼的中心研讨数据

三线cml在研药物

现在正在开发新的bcr-abl1靶向疗法，重点关注三线和/或具有t315i骤变的患者，由于这些患者的医治挑选有限、效果有限。现在在研的三线cml药物概略见表2。

表2. 在研三线bcr-abl1靶向药物

01

hqp1351（olverembatinib）[6]

hqp1351是一种具有t315i活性的3代tki。

在i期实验中，别离有94.5%、81%和60.5%的患者到达完全血液学缓解（chr）、首要细胞遗传学缓解（mcyr）和ccyr，37.2%获得mmr。值得注意的是，带着t315i骤变的患者到达chr、mcyr、ccyr和mmr的人数多于无骤变的患者。

两项ii期实验：在cc201中，别离有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者到达chr、mcyr、ccyr和mmr。在cc202中，别离有60.9%、52.2%、26.1%的患者到达chr、mcyr和mmr。在两项研讨中，血小板削减是最常见的血液学医治期间不良事情（teae），而最常见的非血液学teae是皮肤色素冷静。

02

pf-114[7]

pf-114是另一种3代tki，在结构上与普纳替尼相似，但进行了改进以防止抑制vegf-r，努力将心血管毒性降至最低。

在一项包含51名患者的i/ii期剂量探究研讨中，最佳安全性和效果剂量行列（300 mg qd）有11名患者。6/11名患者到达mcyr，4/11名患者到达mmr。研讨中12名患者有t315i骤变，其中3/12和4/12到达chr和mcyr。11例承受≥400 mg qd的患者陈述了3级皮肤毒性。

03

vodobatinib（k0706）[8]

vodobatinib也是一种bcr-abl1 tki，但对t315i没有活性。

i期数据显示35名患者中，7名患者到达ccyr，4名患者保持ccyr。5名患者到达mmr，2名患者到达mr4.5。在计划修订后，研讨排除了带着t315i骤变的患者，该计划修订是由两名带着t315i骤变的患者在研讨的第一个周期中呈现疾病发展所造成的。

04

asciminib（abl001）[9,10]

asciminib是一种新机制的bcr-abl1抑制剂，机制名为特异性靶向abl豆蔻酰口袋（specifically targeting the abl myristoyl pocket, stamp）。asciminib以非atp竞赛性方法与abl激酶的豆蔻酰口袋结合，因此与tki具有不同的耐药特征，在对t315i骤变有活性的一起，因豆蔻酰口袋的保存性使得脱靶效应得到了有效限制。由于与atp竞赛型tki效果位点的互补性，asciminib还或许与tki协同效果，克服骤变，降低tki相关毒性。

i期实验中，在对≥2种tki耐药或不耐受的患者中点评了asciminib单药医治或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合医治。探究出无t315i骤变的患者推荐剂量为40 mg bid，t315i骤变的患者推荐剂量为200 mg bid。

在无t315i骤变的患者中，别离有92%、60%、54%的患者到达chr、mcyr和ccyr。6个月和12个月时别离有24%和36%的患者到达mmr。

在t315i骤变患者中，别离有88%、55%和41%的患者到达chr、mcyr和ccyr。在6个月和12个月时，别离有21%和26%的患者到达mmr。

5种最常见的一切级别teae为疲乏（29.3%）、头痛（28.0%）、脂肪酶水平升高（26.7%）、关节痛（24.0%）和厌恶（24.0%）。

正在进行的iii期实验（ascembl）中，将233例既往承受≥2种tki医治的cml-cp成人患者按2:1的份额随机分配，承受asciminib 40mg bid（n=157）或bosutinib 500mg qd（n=76）医治。

第24周，asciminib组和bosutinib组的mmr率别离为25.5％和13.2％，到达了首要研讨结尾。第24周时的其他目标（asc vs. bos）：mr4：10.8% vs. 5.3%，mr4.5：8.9% vs. 1.3%，ccyr：40.8% vs. 24.2%。

asciminib组和bosutinib组中≥3级ae的发生率别离为50.6%和60.5％。最常见的≥3级ae为血小板削减（17.3％ vs. 6.6％）、中性粒细胞削减（14.7％ vs. 11.8％）、腹泻（0％ vs. 10.5％）和丙氨酸转氨酶水平升高（0.6％ vs. 14.5％）。asciminib组因不良事情而停止医治的份额（5.8％）低于bosutinib组（21.1％）。

05

其他非bcr-abl靶向疗法[11]

几项正在进行的实验正在研讨tki联合各种其他药物的效果，这些研讨都旨在直接降低患者肿瘤负荷，关于后线cml患者具有必定含义，但有待更充沛的数据验证。

这些联用药物包含：干扰素-α、pd-1/pd-l1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶iv抑制剂、jak/stat抑制剂、wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、tgf-β抑制剂、ras抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和bcl-2抑制剂。

总结

三线及以上cml医治存在耐药/不耐受率高、缺少有效医治挑选（尤其是在我国）、缺少清晰攻略辅导等问题，正在开发的三线疗法首要会集在新的bcr-abl1 tki，并致力于处理现有3代tki的一些首要问题（例如高心血管毒性）；此外，也有新一类医治机制的代表asciminib经过stamp抑制机制发挥效果，在iii期研讨中整体效果和安全性优于泊舒替尼，为cml医治带来更多或许，或许有助于处理cml后期医治中的关键未满意需求。

参考文献：

[1] hochhaus a. leukemia. 2016;30(5):1044-54.

[2] cortes je. j clin oncol. 2018;36.

[3] soverini s. leuk res. 2014;38:10-20.

[4] cortes je. am j hematol. 2016;91:1206-14.

[5] cortes je. blood. 2018;132:393-404.

[6] qian jiang et. al, abstract #651, ash 2020.

[8] jorge e. cortes et. al, abstract #652, ash 2020.

[9] jorge e. cortes et. al, abstract #650, ash 2020.

[10] hochhaus a. et. al, abstract #lba-4, ash 2020.

[11] cortes and lang j hematol oncol (2021) 14:44.

mcc号tas2104160，有效期2022-04-06，材料过期，视同报废。